Rezeptor-vermittelte Regulationsmechanismen der Expression und posttranslationalen Modifikation von α- und β-Sekretasen bei Morbus Alzheimer

Das Forschungsvorhaben setzt sich zum Ziel, einen Beitrag zur Aufklärung der Regulationsmechanismen der kürzlich klonierten und identifizierten &alpah;-und β-Sekretasen, die maßgeblich für die nichtamyloidogene Prozessierung des Amyloidpräkursorproteins bzw. der Bildung von pathologischem β-Amyloid verantwortlich sind, zu leisten. Insbesondere soll der Frage nachgegangen werden, ob und über welche Signaltransduktionskaskaden die Sekretasen einer cholinergen Kontrolle über muskarinische Acetylcholinrezeptoren unterliegen. Stimulationsexperimente mit muskarinischen Rezeptor-spezifischen Agonisten an einer humanen Neuroblastom-Zell-Linie sollen zeigen, ob α- und β-Sekretasen ausschließlich über Proteinkinase C (PKC) reguliert werden, und ob die PKC-vermittelten Wirkungen auf α- und β-Sekretasen über posttranslationale Modifikationen (Phosphorylierungen) der Sekretasen erfolgen. Wenn nicht, wird ermittelt, welche anderen Kinasen und/oder Transkriptionsfaktoren an der Regulation der α- und β-Sekretasen beteiligt sind. Die Kenntnis der Regulationsmechanismen der Sekretasen würde die Ableitung von Strategien zur pharmakologischen Intervention in die β-Amyloidbildung beim Morbus Alzheimer erlauben.